1953年9月9日,周玉蔻生于台湾省基隆市,祖籍山东省莱阳县,周玉蔻在之前中国国民党执政时,挺蓝色彩鲜明。2000年,台湾政党轮替后,立场明显改变到民进党阵营,并主持多个偏绿政论节目,在节目中痛骂中国国民党,还曾经在高雄市三民公园大喊：我是有良心的外省人。2001年7月4日,她与美籍华裔商人李贤礽在美国波士顿结婚。2004年,周玉蔻与本名陈中雄的作者温绅,因在电视节目影射国民党荣誉主席连战洗钱,台“最高法院”在2008年周与温绅须登报道歉定谳,2人迟未登报,来年连战声请查封周玉蔻位于“敦南名园”的3000万新台币豪宅获准,后周与连和解,撤告。2006年,周玉蔻曾代表台联参选台北市长,不久却被台联开除党籍。2008年,台湾政党再次轮替后,其立场再次转向偏蓝,曾在多个偏蓝政论节目痛骂民进党,因此被人称为“政坛变色龙”。2011年,周玉蔻于北京大学修读EMBA。2014年6月,周玉蔻在政论节目上质疑洪秀柱的美国“密苏里州立东北大学”的硕士文凭造假,遭洪秀柱提告妨害名誉。周玉蔻2014年,台北市长选战期间,“顶新油案”爆发,周玉蔻接连抨击国民党候选人连胜文,引发蓝营基层支持者不满,指控马英九收受2亿政治献金,“国民党收了10亿”遭马英九起诉。2014年12月30日,经台北市党部考纪会无异议一致决议通过,因“屡次在媒体上公开发表言论攻讦本党,言论明显损害党之声誉及利益,严重违反党纪”被开除国民党党籍。2015年4月,周玉蔻点名指台湾富商郭台铭曾经捐了3亿政治献金给连胜文。郭台铭刑事控告周玉蔻妨害名誉,民事求偿新台币1000万元。2015年8月,台北地方法院审定周玉蔻要赔偿郭台铭200万元,并且登报道歉。2022年4月21日,周玉蔻发文表示,20日上午至医院进行新冠检测,21日凌晨接获通知为“阳性”。
2006年,台湾团结联盟提名周玉蔻代表该党参选台北市市长。周玉蔻获得台联党内提名之后,主张支持第三度罢免时任台湾地区领导人陈水扁,并攻击与台联同属泛绿阵营的民主进步党台北市长参选人谢长廷。2006年10月26日上午,周玉蔻在立法院召开记者会,指控谢长廷派姚文智传话,以“三条件”交换她退选。“三条件”是：1,如果周玉蔻不登记参选,将来如果谢长廷当选台北市长,任凭周玉蔻选择台北市政府内任何一个职位；2,如果周玉蔻不登记参选,将来如果周玉蔻参选立法委员,谢长廷会全力辅选；3,如果周玉蔻不登记参选,谢长廷将全力辅选台联台北市议员候选人。周玉蔻的这些行为与台湾团结联盟的立场相左,故同年11月9日遭台联开除党籍,但她并未因此而退出选举。台北市长选举开票后,周玉蔻共得3372票。
大陆毒害台湾2016年4月,台湾“名嘴”周玉蔻在电视节目中表示：你大陆一年卖无数海洛因给台湾,我们的政客算客气了,要讲谁害谁,那数不清,说不完。网友：台湾也可以抓贩卖毒品的大陆人,到时候我们保证尊重法律,绝不搞民粹。