张定涵剧照2000年,张定涵与陈宝国,何赛飞,斯琴高娃合作出演家庭伦理剧《大宅门》,饰演杨九红的女儿白佳莉,而这也是她的首部影视剧作品。2002年,出演周晓文执导的古装传奇剧《大脚马皇后》,饰演朱元璋的妃子宋敬妃,而这也是张定涵首次尝试古装扮相；同年,她还出演了张进战执导的年代情感剧《古城童话》。2003年,搭档贾一平主演剧情片《大地起舞》,而这也是张定涵的首部电影作品；随后,她还出演了高群书执导的现代反腐剧《1.2亿》；12月,与苏有朋,蔡琳,赵雅芝合作出演古装武侠剧《杨门虎将》,在剧中饰演温柔可爱,心灵手巧的杨楚楚。时尚女郎2004年,搭档寇世勋主演的家庭伦理剧《别在梦醒之前离开我》播出,饰演仲文的女友墨莉；5月,出演沈雷执导的悬疑商战剧《天下奇谋》播出；7月,与马景涛,宁静,胡静合作出演古装神话剧《魔界之龙珠》,饰演活泼可爱,古灵精怪的富家小姐上官飞燕。2005年,与孙红雷,寇世勋合作出演年代抗战剧《刀锋1937》播出,饰演上海滩恶势力把持者虞中和的养女虞家茵。2007年,出演汪涛执导的亲情剧《非亲父子》,饰演爱恨分明的王若瑄。2009年4月,与李宗翰,涓子,何建泽等合作出演王小康执导的家庭伦理剧《婚后三十年》,在剧中饰演性格泼辣,个性爽朗,刁蛮骄横的女一号苏蕾；12月,在康宁执导的年代情感剧《那些年那些事》中,饰演温文尔雅,秀丽大方的美女知青韩可可。2010年,张定涵主演陈浩威执导的年代抗战剧《断箭》,饰演上海黑帮老大的女儿龙美君；9月,在赖水清执导的年代爱情剧《再见艳阳天》中饰演军中护士丁敏。明月心2012年7月,与钟汉良,陈楚河,张檬合作主演古装武侠爱情剧《天涯明月刀》在湖南卫视播出,在剧中饰演武林第一女诸葛,云天之巅的妙风使者明月心,该剧不仅收视率屡次破二,网络点击更是超过7亿次,创下多个视频网站电视剧播放量新纪录；同年,出演齐星执导的年代抗战剧《光荣大地》。2013年,张定涵领衔主演张辉力执导的古装武侠剧《新甘十九妹》,在剧中饰演心智过人,武功高超,重情义,遵师命的甘十九妹。郑婉言2014年,在范冰冰,张丰毅,李治廷主演的古装传奇剧《武媚娘传奇》中,张定涵一人饰演两个不同类型的角色,一个是贤良淑德,高贵大气的长孙皇后,另一个则是小家碧玉,楚楚动人的郑婉言。2015年4月21日,参演的电视剧《铁甲舰上的男人们》播出。7月28日,与陈志朋领衔主演的爱情喜剧片《等爱归来》上映,在片中饰演聪明勇敢的文物鉴定家李晋楠。2016年,与孙坚,何琢言,海峰合作出演谍战剧《守卫者》,饰演国安局侦查处副处长景芸。2017年2月23日,张定涵参加凤凰网直播栏目《大咖驾到》的录制；随后,与徐少强,李抒航合作出演古装爱情片《片甲不留》；5月,与许亚军,王琳合作主演都市情感剧《小重逢》,在剧中饰演甜美可人的美食节目主持人田天。8月,与陈星旭,彭小苒,魏千翔合作出演古装言情剧《东宫》,饰演为权谋私,腹黑的张皇后；同年,参演古装剧《凰权弈天下》,饰演有些政治手腕的大成皇后。2018年7月,出演年代情感剧《一身孤注掷温柔》。2019年1月,参演以山东夏津特殊教育学校创建人袁敬华为人物原型的公益电影《朝华》,在片中饰演袁敬华；11月17日,参演的音乐剧场《真爱·梁祝》于上海首演,张定涵饰演萧珊。2020年9月,与陈数,王志飞,杨志刚合作出演的抗疫题材剧《最美逆行者》播出,饰演医院护士长。2021年3月8日,出演的奇幻悬爱剧《司藤》播出；7月1日,参加的庆祝中国共产党成立100周年文艺演出《伟大征程》播出,与黄渤,张嘉益,黄轩等合作表演《小康之歌》。2023年7月5日,主演的电视剧《我的人间烟火》播出。
黑龙江听障儿童专项基金成立2013年5月25日,张定涵在北京参加“525公益英雄盛典”活动。2016年1月11日,张定涵在北京参加“母乳捐赠活动”,呼吁大家关爱女性乳腺健康,提高全社会对母乳喂养的意识,向伟大的母亲致敬。2017年3月8日,张定涵与王志飞夫妇在南京参加“涵爱飞扬”公益基金公益活动,张定涵与听障儿童代表共同朗诵了《生命之爱》,为了帮助南京华澳听力语言康复中心的听障儿童能够更好地康复,两人还捐赠了价值近5万元的“涵爱飞扬爱心包”,并呼吁社会各界人士能够对听障儿童给予更多关注。2017年8月,“涵爱飞扬”公益基金决定向中国狮子联会哈尔滨代表处捐赠善款20万元,用于资助黑龙江省贫困聋儿康复项目。中国狮子联会哈尔滨代表处狮友为了向王志飞和张定涵夫妇致敬,也为了给家乡听障儿童提供更多帮助,在短短一天多的时间内,踊跃捐款30万元。双方共同设立了“温馨工程涵爱飞扬”黑龙江听障儿童专项基金,50万元善款将专项资助省内贫困聋儿的康复项目。2018年,腾讯99公益日中,“涵爱飞扬”发起为听障宝贝募捐耳蜗电池的项目,共有7826位爱心人士参与了“涵爱飞扬”项目捐款,总计捐款180058.61元,获得腾讯公益平台配捐64902元,善款全部用于为250名听障儿童配发一年的耳蜗电池。2019年6月1日,国际儿童节,为答谢各界爱心人士对“涵爱飞扬”公益项目的关注和支持,为孩子们庆祝属于他们的节日,“涵爱飞扬·聚能爱”感恩茗会在北京举办。