米歇尔·莫娜汉高中毕业之后前往芝加哥,并在哥伦比亚学院主修新闻学,期间兼职做模特来补贴家用。然而,她因薪资状况逐渐对新闻业的发展前景失去信心,且为在模特行业得到发展,故在最后一学期放弃学业。在父母的支持下,米歇尔·莫娜汉前往纽约,开始接拍杂志广告的拍摄,以及在时装展上走秀。
2000年,米歇尔·莫娜汉首次涉足影视圈,出演由华纳兄弟出品的电视剧《暑期班的夏天》,这也是其演艺生涯的处女座。2001年,参与电影《香水》的拍摄,但她在该片的表现反响平淡。2002年,因在二十世纪福克斯制作的剧情片《不忠》中饰演配角林赛而为人熟知;该年起,出演电视剧《高校风云》,凭借该剧而得到更多的发展。2003年起,米歇尔·莫娜汉把精力完全投入到电影的摄制上,在该年出演剧情片《三代同堂》。2004年,出演电影《冬至》;同年,与布拉德·皮特,安吉丽娜·朱莉等人合作,参与动作类电影《史密斯夫妇》的拍摄。2005年,出演由根据真实事件改编的剧情片《决不让步》;同年,与小罗伯特·唐尼合作,出演惊悚喜剧片《小贼,美女和妙探》,并凭借该片被美国科幻,奇幻和恐怖片学会提名为第32届土星奖最佳女配角。米歇尔·莫娜汉出演喜剧片《小贼,美女和妙探》2006年,与汤姆·克鲁斯合作,出演动作谍战片《碟中谍3》,在剧中饰演茱莉亚·米德。2007年,出演悬疑惊悚类电影《失踪宝贝》。2008年9月,出演由派拉蒙梦工场出品的惊悚动作片《鹰眼》,在该片饰演卷入追杀的单亲母亲蕾切尔;同年,出演剧情电影《卡车司机》,并凭借该片在次年获得圣地亚哥影评人协会奖最佳女主角。2010年10月,与艾丽·范宁等人合作,出演哲理类电影《在某处》;11月,出演由华纳兄弟出品的喜剧电影《预产期》。2011年8月,出演由导演邓肯·琼斯执导的科幻电影《源代码》;9月,出演动作电影《机关枪传教士》,在该中饰演琳恩。2012年9月,出演惊悚片《足迹追踪》,在片中饰演混迹街头的美女弗罗伦斯·简。2013年1月,出演犯罪惊悚片《顶层楼房》,在片中饰演一位与歹徒搏斗的盲人妻子萨拉。2014年1月起,出演美国HBO频道播出的悬疑连续剧《真探》,在该剧饰演麦琪·哈特;9月,出演战争题材电影《极乐堡垒》,在片中饰演医务兵玛吉·斯万,并凭借该片入围圣地亚哥电影节。2015年7月,出演由哥伦比亚影业公司出品的科幻喜剧片《像素大战》。米歇尔·莫娜汉在电影《极乐堡垒》中饰演斯万军医2016年起,出演由流媒体Hulu出品的电视连续剧《圣路教》,并担任该剧的制片人。2017年10月,出演由美国狮门影片公司出品的警匪类电影《恐袭波士顿》。2018年2月,与汤姆·克鲁斯合作,共同出演谍战题材电影《碟中谍6:全面瓦解》;9月,出演传记电影《圣朱迪》,在片中饰演移民律师朱迪·伍德。2020年1月,出演由流媒体Netflix出品的惊悚电视剧《现代弥赛亚》,在该剧饰演中情局官员伊娃·盖勒。2021年4月,出演惊悚悬疑电影《你的每一次呼吸》。2022年5月,出演动作惊悚片《黑狱》;8月,继续与流媒体Netflix合作,出演心理惊悚剧《双胞回声》,在该剧中同时饰演同卵双胞胎姐妹莱妮和吉娜;11月,出演恐怖类电影《移民保姆》,而该片于12月在流媒体AmazonPrimeVideo播出。2023年,参演电影《玛克辛》。米歇尔·莫娜汉在剧集《双胞回声》一饰二角
家庭米歇尔·莫娜汉的父亲是一位农民,而母亲则是一位护工。事实上,父母在家中除了照顾米歇尔·莫娜汉以及她的两位哥哥,还有另外十四个被寄养的孩子。婚恋2005年8月,米歇尔·莫娜汉与澳大利亚平面设计师皮特·怀特成婚,两人在婚后由纽约搬家至洛杉矶,并于2008年11月产下女儿威洛·凯瑟琳。2013年11月,他们的第二个孩子汤姆·弗朗西斯·怀特出生。米歇尔·莫娜汉与丈夫和儿子在一起
2020年6月,米歇尔·莫娜汉与艺术和体育界人士一同参与联合国难民署的“世界难民日”声援活动,呼吁采取行动关注全球大流行下的难民。
米歇尔·莫娜汉在影视行业不算是家喻户晓的人物,但却能被观众从众多的银幕作品中立即认出。尽管如此,米歇尔·莫娜汉制作的独立电影《卡车司机》一度备受大众关注,其在片中饰演一位性格强硬但厌倦人际关系的卡车司机,而这种“强人”形象的塑造一度让刚步出影院的观众自我怀疑,但这标志着米歇尔·莫娜汉的演艺生涯发生巨大的转变。另外,米歇尔·莫娜汉的美貌与魅力给人们留下深刻的印象,其始终保持着纤细苗条的身材,充满着无可抵挡的冲击力,但她本人也有着自由奔放的一面,敢于不断挑战自我,以此追寻人生的意义,实现了从爱荷华州农家女向好莱坞明星的华丽转身。米歇尔·莫娜汉