2006年11月10日,与李运庆,陈意涵,张榕容共同主演关於年轻人的爱与追寻的公路电影《单车上路》,饰演一个中辍生阿国。2007年11月,出演了清新校园剧《蜂蜜幸运草》,饰演安竹本,这也是他首部电视剧作品。2008年4月,与卢学叡,柯佳嬿,林亚霖共同出演偶像剧《比赛开始》,饰演林启明；7月,与大S,彭于晏,张孝全共同拍摄了改编自真人实事畅销小说《爱的发声练习》的同名电影,饰演阿杰。2009年4月,与曾恺玹,郑奇拍摄了庆祝澳门回归祖国十周年的《莲花雨》,饰演才华横溢的乔子良。2010年,与陈楚河,田中千绘共同拍摄台湾偶像剧《星光下的童话》,饰演方子浩。2011年,与周渝民,王学圻,李李仁共同主演历史战争剧《彼岸1945》,饰演苏台杰。2013年10月,在任容萱,是元介主演的三立电视台周五档偶像剧《我的自由年代》中饰演刘杉峰,并与任容萱一同获得2014华剧大赏“最佳荧幕情侣”奖项；同年,与孟耿如,王彩桦,高盟杰共同主演改编自世界面包冠军吴宝春故事的电影《世界第一麦方》,饰演主人公吴宝春。2014年6月,与徐裴翎,周宜辰共同参加第16届亚洲青年田径锦标赛中的明星田径对抗赛；同年10月出演三立电视台出品的爱情偶像剧《22K梦想高飞》,在剧中饰演任道远一角。2015年,与林予晞,周群达,雷瑟琳合作在偶像剧《料理高校生》中出演高傲自信的天才厨师韩杰。2016年3月,参演电视剧《非常搭档》开播,饰演何睦；4月,与谢欣颖,周晓涵,王家梁共同主演偶像剧《我和我的十七岁》,在剧中饰演因父母离异而变得独立,坚强,早熟的海归派危机管理师何皓一。2016年12月,与连俞涵共同主演《如朕亲临》,在剧中饰演一名高冷,傲娇的妇产科医生。2017年,参演医疗剧《麻醉风暴2》,在剧中饰演一位天才外科医师。2018年,出演《1006的房客》中高傲自负,从无败绩的金牌律师柯震宇。2019年7月19日,主演的电视剧《灵异街11号》在中国台湾首播,在剧中饰演高志海。2021年,参演电视剧《俗女养成记2》；参演电视剧《无神之地不下雨》。2022年,参演电视剧《你的婚姻不是你的婚姻》。
2012年,入伍赴成功岭服兵役一年。李国毅
2014年9月,李国毅举办首唱会及北,中,南三场首唱会,所得的收入扣掉成本,盈余的部份全捐给高雄气爆救灾。2016年7月,李国毅担任人安基金会的爱心大使,号召30名粉丝一起担任义工,亲手制作防蚊液,发送给寒士。
在拍《我的自由年代》时,李国毅为戏而坚持不懈的敬业精神让同剧组人员知晓后都很感动,现实中的他活脱脱就像从电视中走出一样帅气动人。李国毅活动照