杂志写真2001年,洪洙贤首次触电大银幕,在爱情电影《爱的蹦极》饰演女高中生,以演员身份正式出道；同年,她凭借年代剧《东洋剧场》获得KBS演技大赏女子新人奖。2003年9月,洪洙贤与郑智薰,孔孝真合作主演的都市言情剧《尚道上学去》播出,饰演从小在孤儿院长大,渴望爱情的女孩莎拉,凭借该剧获得KBS演技大赏女配角奖。10月,她在古装剧《王的女子》中饰演了仁穆王后一角。2004年,洪洙贤首次担任电视剧女主角,搭档南宫珉主演日日家庭剧《我的心肝宝贝》,饰演个性坚强,勇敢面对困难的有氧舞蹈老师高希秀。2005年,洪洙贤在浪漫爱情剧《只有你》中饰演颇有自信,对爱执着的富家千金池秀妍。2006年,她担任古装历史剧《大祚荣》女主角,在剧中饰演大祚荣的王后淑英。精美写真2008年,洪洙贤首次担纲电影女主角,与苏志燮,姜至奂联袂主演动作片《电影就是电影》,饰演对男友不离不弃的电影演员姜美娜,该片达到150万观影人次。2009年4月,洪洙贤主演生活喜剧《她的style》,饰演个性单纯的电视购物广播局化妆师孔美周。随后,她与金来沅,严正花合作出演了犯罪电影《仁寺洞丑闻》,饰演硬派女刑警崔河京。10月,她在爱情剧《天使的诱惑》中扮演从小在孤儿院长大的善良护士尹在熙,2010年,她友情出演了第15届釜山国际电影节闭幕电影《山茶花》。2011年5月,洪洙贤因在爱情喜剧《对我说谎试试》中饰演颇有个性的柳小兰而受到关注。11月,她与朴施厚,文彩元联袂主演古装剧《公主的男人》,饰演无法决定自己命运的敬惠公主,凭借该剧获得KBS演技大赏中篇剧集优秀演技奖。2012年1月,洪洙贤与李凡秀,郑丽媛合作主演职场喜剧《工薪族楚汉志》,饰演高学历又聪慧执着的职场精英车虞姬。5月,她担纲有线台channelA浪漫爱情剧《再见,老婆》女主角,与柳时元搭档扮演一对结婚多年的夫妻。12月,她在独幕剧《再一次的婚礼》中饰演了婚礼策划师荷京。出席活动2013年4月,洪洙贤与刘亚仁,金泰希联袂主演古装剧《张玉贞》,饰演温柔贤淑的仁显王后。9月,她主演家庭情感剧《爱能给别人吗》,饰演善解人意,对工作认真负责的女主角宋美珠,凭借该剧获得MBC演技大赏连续剧部门优秀演技奖。2014年3月,洪洙贤成为SBS综艺节目《Roommate》第一季固定成员。2015年,她时隔一年回归荧屏,主演了周末家庭剧《妈妈》,饰演出身名门学府,聪明伶俐的服装公司职员李世玲。2016年,洪洙贤受邀出演了SISTAR的歌曲《OneMoreDay》MV。2022年,参演电视剧《红气球》。
社会活动2005年,洪洙贤担任听觉残疾人宣传大使以及禁烟守护天使。2007年8月,她担任公州天马申相玉青年电影节公益宣传大使。2009年10月,洪洙贤出席第4届LoveyouW乳腺癌筹备慈善基金活动。2010年,她被委任为2010年釜山国际广告节亲善大使；同年,她还担任了幸福慈善财团宣传大使。